Где и как проводятся клинические испытания?
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, число клинических испытаний во всем мире растет, но в разных регионах разными темпами. Если к началу XXI века в лидерах по количеству инициированных исследований (а некоторые клинические испытания могут занимать годы) были Европа и Северная Америка, то к 2020-м годам на первое место уверенно вышел Азиатско-Тихоокеанский регион во главе с Китаем, Японией и Австралией. А в бывших странах-лидерах наметился спад новых исследований.
Как правило, клинические испытания лекарственных средств проводятся в 4 фазы.
В ходе первой на выборке из здоровых пациентов (чаще всего на молодых мужчинах) проверяют безопасность препарата.
В рамках второй фазы препарат испытывают на небольшой группе пациентов с заболеванием или состоянием, на которое должен воздействовать препарат или метод лечения. На этом этапе главная задача — определиться с эффективной дозировкой.
Третий этап самый важный, в нем уже участвует большая выборка пациентов. Есть контрольная группа (в зависимости от протокола клинического исследования они получают либо уже действующие протоколы лечения, либо принимают плацебо), а само исследование чаще всего проводится двойным слепым методом. Если эта фаза прошла успешно, и эффективность и безопасность препарата доказана, его выводят на рынок.
Наконец, уже после того, как лекарство или метод лечения используется всеми желающими, фармацевтические компании могут провести четвертую фазу клинических испытаний. На этом этапе производители собирают дополнительные данные о безопасности и эффективности своего «детища», а также изучают возможность расширить сферу его применения.
Среди причин такого спада новых исследований в Европе — высокая стоимость исследований (из-за более высоких зарплат, в том числе врачам-исследователям и другим исполнителям на местах), а также бюрократические тонкости. Дело в том, что в Евросоюзе требования к клиническим испытаниям разнятся от одной стране к другой. При этом среди жителей одной страны порой просто невозможно набрать достаточное количество участников, особенно если речь идет о редком заболевании.
В 2022 году в ЕС вступило в силу новое положение о клинических испытаниях (CTR), разрабатываемое Евросоюзом с 2014 года и актуализированное в рамках борьбы с COVID-19. Его цель – унифицировать требования к клиническим исследованиям в разных странах ЕС и создать единую систему регистрации и учета испытаний (Clinical Trials Information System, CTIS). В частности, это позволит набирать участников в разных странах ЕС в рамках единой заявки.
В пробном режиме CTIS работала в 2022 году, а с февраля 2023 года компании обязаны подавать заявки на исследования через эту систему. Полностью новые требования вступят в силу в 2025 году.
Параллельно Европейское медицинское агентство запустило инициативу ACT EU, цель которой — улучшить деловую среду для организаторов клинических испытаний и обеспечить прозрачность всего процесса, а том числе публикацию результатов исследований, даже если они не оправдали надежд заказавшей их фармкомпании.
Но есть и другие причины.
— Ключевой фактор — качество, доступность и охват медицинской помощи, — делится наблюдениям Андрей Иванов, кандидат биологических наук и бывший сотрудник отдела клинических исследований крупной международной компании, работавший в том числе во Франции и Польше. — Чем лучше доступная медицинская помощь — тем в целом сложнее проводить клиническое исследование в стране.
С одной стороны, для пациентов участие в клинических испытаниях — это всегда риск. Бывают случаи, когда исследуемое лекарство — последняя надежда неизлечимо больного человека, но куда чаще существует альтернативное и более проверенное лечение. С другой — практикующие медики с меньшей охотой берутся за подработки вроде клинических исследований. Как правило, именно на лечащих врачей ложится основное бремя: дополнительное общение с пациентом, сбор данных и составление первичных отчетов. В Европе, где зарплаты врачей вполне достойные, далеко не каждый доктор согласиться работать сверхурочно.
Тем не менее, по абсолютному числу когда-либо проведенных исследований Европа — несомненный лидер, уступающий лишь США. По данным американского сайта-каталога клинических исследований ClinicalTrials.Gov, по состоянию на 2018 год в Европе было зарегистрировано больше 80 тысяч клинических испытаний, в США 115 тысяч. Для сравнения, в Китае было зарегистрировано чуть больше 30 тысяч; исследований в странах СНГ, включая Россию — неполных 5 тысяч.
Зачем Европе клинические испытания?
Клинические исследования с участием людей стали переходить за пределы Европы с середины нулевых годов. Только с 2007 по 2014 год их количество снизилось на 25%, а стоимость для спонсоров удвоилась, согласно данным Европейского медицинского агентства. В результате международные компании все чаще выбирают для организации исследований другие страны, и даже европейские производители препаратов нередко предпочитают тестировать свои лекарства за пределами ЕС.
Между тем, привлечение клинических испытаний — весьма выгодное для страны предприятие.
Во-первых, как и любой крупный проект, клинические исследования приносят деньги и рабочие места, причем высококвалифицированные. По оценкам ClinicalTrials.Gov, стоимость проведения первой фазы среднестатистического исследования от создания начального протокола до завершения написания отчетов, составляет около 3 миллионов евро, второй фазы — 8 миллионов евро, а третьей — 21 миллион. В целом рынок клинических исследований в Европе оценивался в 12 миллиардов евро в 2021 году, а его рост до 2030 года составит 5,7% в год, прогнозирует консалтинговая фирма Grand View Research.
При этом в разных странах ЕС клинические исследования создают от нескольких сотен до нескольких тысяч рабочих мест ежегодно, а спрос на высококвалифицированных специалистов стимулирует развитие образования в сферах медицины, биологии, химии, интеллектуального анализа данных и менеджмента.
Во-вторых, качественные клинические исследования способствуют просвещению жителей. Чем больше людей так или иначе соприкасаются с доказательной медициной — тем меньше они склонны доверять шарлатанам, пить таблетки не по назначению и другими способами портить свое здоровье. Так, Евробарометр раз в несколько лет проводит исследование об отношении европейцев к антибиотикам. И хотя доля европейцев, которые принимают антибиотики снижается (за 2009 год почти половина опрошенных хотя бы раз принимали антибиотики в виде таблеток, а в 2021 всего 23%), больше двух третей респондентов стабильно заявляют, что они недостаточно знакомы с работой антибиотиков и хотели бы узнать про них подробнее (хотя просветительская информация о том, как безопасно использовать антибиотики, доступна в каждой стране Евросоюза). Конечно, став участником клинического испытания, скажем, нового препарата, снижающего бактериальную устойчивость к антибиотикам, человек не становится экспертом по этим препаратам. Но и он, и его окружение волей-неволей узнают о них что-то новое.
И, наконец, испытания, проведенные в Европе, могут больше отвечать потребностям именно европейцев. Согласно прогнозам Европейской медицинской ассоциации, в ближайшие 10 лет в ЕС будут все больше востребованы лекарства от хронических заболеваний вроде сердечной недостаточности или диабета. В частности, одно из ведущих научно-исследовательских учреждений Германии институт Роберта Коха сообщает, что до пандемии COVID-19 около 40% смертей в Германии происходило из-за сердечно-сосудистых заболеваний. Это один из самых высоких показателей в мире, и логично, что лекарства от этих состояний стоит разрабатывать там, где они нужнее всего.
Цели и средства
В какой стране и как именно проводить клинические испытания — решает заказчик (в официальных документах его называют «спонсором»). Чаще всего, это фармкомпания или исследовательский институт. Иногда клинические испытания они проводят прямо в своих лабораториях, а во время локдаунов, введенных из-за COVID-19, некоторые исследования даже перешли в онлайн-формат. Но чаще всего организацию исследования отдают на аутсорс.
Спонсор разрабатывает протокол исследования — документ, где описано, что и как нужно делать этим врачам-исследователям, какие данные собирать и как их предоставлять для достижения цели испытания.
Сами цели варьируются: подтвердить эффективность и безопасность совершенно нового препарата перед выходом на рынок (как было с вакцинами от COVID-19); найти новые применения уже известного препарата; сравнить разные схемы лечения; проверить, существуют ли отложенные эффекты от применения изучаемого средства.
— Создается впечатление, что современные клинические исследования довольно далеки от среднестатистического человека, который не связан с индустрией и не имеет заболеваний, в которых клиническое исследование — иногда последняя надежда, — рассказывает Динара Хисямова, кандидат фармацевтических наук, специалист по дата менеджменту, работающая с клиническими исследованиями в России и Нидерландах. — Но я думаю, что ситуация будет меняться. Все больший вес набирают исследования рутинной клинической практики, которые могут охватывать куда большее количество людей.
Чтобы определиться с выбором страны и правильно все оформить, спонсоры нередко прибегают к услугам контрактно-исследовательских организаций (CRO). Эти фирмы хорошо разбираются в тонкостях местного законодательства, представляют, какое есть оборудование в клиниках и достаточно ли компетентны местные врачи и лаборанты.
CRO набирает медиков, которые соглашаются взять на себя обязательства по организации сбора данных. Кроме того, CRO может брать на себя часть работ по составлению протокола и обработке данных.
— С точки зрения дата-менеджмента, качественное клиническое исследование – то, где были собраны качественные данныесогласнопринципам ALCOA+C (соотносимые, читаемые, своевременные, оригинальные, точные и полные — Прим. «Европульса»), — продолжает Динара Хисямова. — А для этого важно, чтобы система сбора данных была грамотно разработана, и мы собрали все нужные данные по протоколу, не собирая лишнего; чтобы мы работали с валидированным ПО и квалифицированными людьми; чтобы мы грамотно организовали процесс чистки данных и все другие процессы. Если все сложилось, для дата-менеджера это уже достаточно хорошее клиническое исследование.
Откуда берут волонтеров для исследований?
Непосредственных участников исследования чаще всего приводят врачи — предлагают своим пациентам опробовать новый препарат, объясняя все риски. Для некоторых испытаний — в основном первой фазы исследований, которые проверяют безопасность препарата на здоровых людях — волонтеров нередко набирают через онлайн-базы клинических исследований. Как правило, за участие в этих испытаниях платят, если это не запрещает законодательство страны.
В общемировой практике принято оплачивать только участие в первой фазе клинических испытаний, где требуются здоровые волонтеры, чтобы проверить безопасность препарата. Участников второй и третьей фазы испытаний набирают из числа пациентов с исследуемыми заболеваниями, а значит, риски для их здоровья выше. Оплата таким участникам запрещена по этическим соображениям, чтобы люди не рисковали ради денег.
С этой же целью во многих странах полностью запрещено денежное вознаграждение за участие в клинических испытаниях беременных женщин и детей.
Каждая страна ЕС устанавливает свои правила в этом отношении. Например, в Греции полностью запрещены выплаты испытуемым. В Венгрии волонтеры получают бесплатное питание в день исследований — как компенсацию потерянного заработка. В странах Балтии запрета на выплаты нет, но это не принято. В то же время в странах Центральной и Южной Африки, в Индии и Восточной Азии выплаты участникам исследований — обычная практика.
Существуют даже «профессиональные» испытуемые, которые регулярно участвуют исследованиях и пополняют таким образом личный бюджет. Правда, жить только за счет участия в клинических исследованиях невозможно. Почти всегда условия участия предполагают, что волонтер не может участвовать в нескольких испытаниях одновременно — чтобы активные вещества разных препаратов не искажали клиническую картину. А оплата участия в испытаниях специально устанавливается ниже прожиточного минимума, чтобы у человека не возникло соблазна «продавать» свое здоровье.
Но чаще участниками клинических испытаний все же движут другие мотивы. — — рассказывает Андрей Иванов.Участником клинических исследований может двигать как чистый альтруизм, любовь к науке и прогрессу и желание помочь людям, так и вполне практическое желание получить дополнительный шанс за счет нового препарата. Или хотя бы более подробное и, возможно, качественное врачебное наблюдение, дополнительные анализы и инструментальные обследования.
Может ли волонтер прервать свое участие в исследовании?
Клиническое исследование может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Они дают дополнительный доход врачам и другим исследователям, вовлеченным в процесс (например, лаборантам и аналитикам, которые обрабатывают собранную информацию). А вот у пациентов порой пропадают стимулы регулярно показываться врачам и вести собственные наблюдения.
— ICH GCP (ресурс, где собраны документы, регулирующие проведение КИ на людях в большинстве стран мира, включая все страны ЕС и Россию), четко постулирует, что пациент имеет полное право прервать свое участие в клиническом исследовании в любой момент без объяснения причин, — продолжает Андрей Иванов. — Врач-исследователь обязан постараться выяснить причину, но без давления на пациента.
В каких-то случаях врач-исследователь сам рекомендует пациенту прекратить участие в исследовании, если его состояние неожиданно ухудшилось или по каким-либо причинам он перестал удовлетворять условиям протокола (например, если пациентка забеременела). Порой участники исследования просто перестают выходить на связь.
— Что мы в таких случаях делаем? Иногда ничего не делаем, потому что процент выбывания предусмотрен протоколом, — рассказывает Динара, которой нужно получить в ходе испытания валидные данные, а значит, приходится следить за такими «исчезновениями». — Иногда нужно набирать новых пациентов. Если пациенты выбывают очень часто, иногда нужно взглянуть на протокол и подумать, а нет ли внутри какого-то несоответствия, которое может влиять на выбывание пациентов.
Когда данные собраны, остается их обработать и подтвердить или опровергнуть гипотезу испытания. Одно из направлений работы ЕС в области организации клинических исследований — добиться того, чтобы отчеты об испытаниях, опровергнувших гипотезу спонсора, публиковались наряду с отчетами об успехах.
Как устроены современные клинические испытания?
Это, например, метод двойного слепого исследования, когда ни врач, ни пациент (давший свое согласие на участие в эксперименте) не знают, какой препарат принимает пациент – тот, которые только испытывается, или тот, который уже существует. Так исключается влияние эффекта плацебо, когда пациент чувствует улучшение не из-за действия лекарств, а из-за самовнушения.
Или обязательное информированное согласие пациента (или его представителей) на добровольное участие в испытаниях и возможность в любой момент это согласие отозвать.
Первые законы, регламентирующие клинические испытания, появились только в середине XX века, и написаны они были кровью. К тому времени фармацевтическая промышленность уже выпускала препараты большими партиями, а значит, не проверенное должным образом лекарство могло навредить сразу многим людям.
Случай, всколыхнувший разные континенты и приведший к созданию международных требований о проведении клинических испытаний, произошел на рубеже 1950-х и 1960-х годов. Тогда на рынок ФРГ, а потом и других европейских стран и США попал препарат талидомид. Его позиционировали как успокоительное средство и рекомендовали, помимо прочего, беременным женщинам для облегчения токсикоза. Вскоре в этих странах многократно участились случаи рождения детей с синдромом фокомелии или «тюленьих конечностей». Это генетическое заболевание, при котором у эмбриона человека нарушается развитие костей рук, в результате сами руки у больных очень короткие, а кисти часто деформированы. Проанализировав, как проходила беременность женщин, чьи дети родились с этим дефектом, ученые пришли к выводу, что все они принимали талидомид — препарат, который не был должным образом протестирован перед тем, как попал на рынок.
По разным оценкам, в период с 1956 по 1962 год на свет появилось от 8 до 12 тысяч младенцев, изуродованных из-за талидомида.
Как только это было доказано, талидомид был изъят из обращения, а во многих странах Европы и в США приняли законы, согласно которым все медикаментозные препараты могли попасть на рынок только получив государственную лицензию. Получить ее они могли только предоставив результаты исследований, подтверждающих их эффективность и безопасность.
В то же время впервые были закреплены международные принципы, регламентирующие взаимоотношения участников клинических испытаний: организаторов исследования, исполнителей (врачей, собирающих данные и аналитиков, их обрабатывающих) и волонтеров. В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация приняла так называемую Хельсинскую декларацию. Ее положения дополнялись еще 9 раз, последний — в 2013 году.
В Хельсинкской декларации закреплены общие принципы, на основе которых каждое государство принимает обязательные требования для препаратов, допускаемых на внутренний рынок.
Пожалуй, самое главное отличие современных клинических испытаний от проверок прошлого — в целеполагании. До середины XX века, когда испытания продукции были фактически жестом доброй воли со стороны фармацевтических компаний, их проводили с целью подтвердить предположение разработчиков, что препарат работает. Но после введения жестких требований фокус немного сместился: главная задача теперь — получить достоверный результат.